组织学涟漪口角小细胞肺癌（NSCLC）对表皮滋长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶禁绝剂（TKI）的已知耐药机制，但也可能出现自觉的谱系涟漪（lineage shifts）。在这种情况下，肿瘤保合手EGFR突变，但对激活通路的依赖性较弱。本文刻画了两例无抽烟史且佩戴原发EGFR 20番外显子插入突变（ex20ins）的小细胞肺癌（SCLC）患者裸舞 抖音，他们接收了靶向调养。在NSCLC中，由于ATP诱骗位点的空间位阻，EGFR ex20ins很难使用EGFR-TKI进行靶向调养。即使是特异性禁绝剂（举例莫博赛替尼）也只可赢得有限的反映。埃万妥单抗是一种靶向EGFR/间充质上皮涟漪因子（MET）的双特异性抗体，是一种有远景的调养计谋。尽管这是初度报说念原发EGFR exon20ins SCLC，但这些病例突显了将靶向调养诳骗于SCLC时的挑战。

病例1

患者女，61 岁，白东说念主，因慢性咳嗽就诊，会诊为鄙俚期（ES）SCLC（肺、肾上腺）。由于患者无抽烟史，因此通过NGS对组织标本进行了下一代测序（NGS），遵循线路存在EGFR ex20ins、TP53突变和RB1缺失（表1）。患者接收了一线免疫聚首化疗。图1讲授了疾病程度和调养的最好总体反映（BOR）。

▲表1 病例1组织和血液样本中检出的分子变异

▲图1 病例1的临床程度

确诊 17 个月后，患者入手接收埃万妥单抗五线调养，该调养在分子肿瘤委员会（MTB）阐明后进行，属于轸恤用药。患者运行体能状态（PS）ECOG评分为 2（咳嗽、呼吸贫寒）。尽管血浆监测线路埃万妥单抗莫得分子层面缓解（表1），但临床症状有所改善，需要的氧气和类固醇减少。BOR评估为病情褂讪。三个周期调养后，临床症状恶化，纵隔肿块呈增大趋势，因此必须更正调养门径。后续情况如图1所示。

在统共调养中，尽管紫杉醇是在患者晚期时给药，但每周给药仍已毕了BOR（部分缓解）和 8 个月的合手续临床获益（图2）。在疾病进程中，纵隔放疗可产生羼杂反映，从而大略络续调养（图2）。患者临了尝试接收双倍剂量的奥希替尼（160 mg/天）调养，但由于病情恶化而停药。为缓解呼吸贫寒而进行的胸腔穿刺术发现胸腔积液中只存在腺癌细胞。由于患者病情恶化，转为扶植调养，并在确诊 3 年后死字。

▲图2 病例1的影像学调养缓解

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病例2

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患者男，30 岁，白东说念主，因胸痛就诊，检讨后被会诊患有ES-SCLC（肝脏、淋趋附、胸膜、骨骼、大脑均有更动）。由于莫得抽烟史，会诊时对血液和组织样本进行了NGS检测，遵循线路存在EGFR ex20ins、TP53突变和RB1缺失（表1）。患者接收了一线免疫聚首化疗。四个周期调养后不雅察到深度部分缓解，对隆突下淋趋附进行了活检，证实为小细胞肺癌，无腺癌要素。后续调养的遵循讲授于图1中。

▲表1 病例1组织和血液样本中检出的分子变异

▲图1 病例2的临床病程

确诊 8 个月后病情进展，患者入手接收莫博赛替尼轸恤用药，并接收MTB监测，运行PS ECOG为 0。1 个月后，患者临床情景恶化，出现神经系统症状，影像学出现多部位进展（髓管、脑、肝和淋趋附）。随后患者接收埃万妥单抗轸恤用药，运行PS ECOG为 2。仅接收两次调养后，患者临床情景恶化，在确诊 1 年后死一火。

讨 论

SCLC与抽烟民俗密切联系，但有 2%-3% 的病例发生在从未抽烟的患者中，该亚群中EGFR突变的患病率更高。这些自行涟漪的肿瘤被会诊为原发EGFR突变型SCLC。一项回归性斟酌纳入了 58 名经治后涟漪为SCLC的EGFR突变型NSCLC患者和 9 名原发EGFR突变型SCLC/羼杂组织学患者，遵循标明，EGFR-TKI的疗效有限，何况只在经组织学证实或临床怀疑存在NSCLC要素时才有用。临床前斟酌标明组织学涟漪触及EGFR抒发的缺失，尽管保留了原发突变，但由于独到的表不雅遗传条目，SCLC会对EGFR-TKI产生耐药性。

本文初度报说念了两例佩戴EGFR近环V769_D770insASV exon20ins的SCLC患者接收EGFR-TKI和埃万妥单抗调养的病例。EGFR ex20ins占NSCLC中EGFR突变的 12%，并通过阻断ATP诱骗位点导致EGFR-TKI耐药。在NSCLC存在近环突变的情况下，埃万妥单抗已毕了 41% 的客不雅缓解率（ORR，n = 54，67%）。莫博赛替尼是一种口服特异性EGFR ex20ins禁绝剂。在NSCLC佩戴EGFR V769_D770insASV（斟酌中最具代表性的变异）的情况下，莫博赛替尼已毕了 32% 的ORR（n = 25，22%）。

尽管病例1使用埃万妥单抗后临床症状少顷改善且病情开始褂讪，但在三个周期后病情出现进展。病例2未不雅察到埃万妥单抗带来的获益。值得属办法是，这些病例中未检测c-MET抒发。TKI在这两种情况下均无效：病例1随后使用双倍剂量的奥希替尼调养以克服空间位阻，既未取得影像学获益也未取得临床获益；病例2未从莫博赛替尼取得任何获益。

值得属办法是，紫杉醇在蔓延病例1的临床缓解方面优于其它疗法。紫杉醇在SCLC中常常产生截至的遵循，但在一项针对EGFR突变神经内分泌癌的回归性斟酌中，其ORR为 50%（n = 10），这些癌症患者接收调养时大多处于晚期，展望中位无进展糊口期为 2.7 个月（95%CI，1.3-3.4）。在接收紫杉醇/白卵白诱骗型紫杉醇调养的 7 位患者中，有 5 位（71%）赢得了临床反映，这标明其在神经内分泌涟漪型NSCLC中的后劲值得进一步斟酌。

在病例1中，疾病的羼杂反映和需要局部调养露出存在组织学羼杂，最终通过胸腔积液中存在腺癌细胞得到证实。病例2在淋趋附水平上表现出羼杂反映；可是，临床上怀疑的腺癌要素未得到组织学证实。把柄PAPILLON III期捕快的遵循，埃万妥单抗聚首化疗最近已成为EGFR ex20ins NSCLC的新一线要领调养。可是，该斟酌中的铂类药物是培好意思曲塞，用于非鳞状NSCLC，无用于SCLC。表面上，埃万妥单抗与基于组织学的化疗（铂-依托泊苷、紫杉类）聚首调养可能是一种针对腺癌要素和组织学涟漪要素的调养计谋。相悖，文件劝诫和本文先容的两个病例标明，TKI（尤其是单药调养时）对失去EGFR依赖的小细胞肺癌要素疗效有限。

总之，即使存在可靶驱动变异，也必须将SCLC和NSCLC视为不同的类型。在这种情况下，单药靶向调养或双特异性抗体的疗效似乎有限。将来的斟酌应探索将靶向调养与化疗相诱骗，其中紫杉醇可能在羼杂组织学病例中表现出潜在疗效。

参考文件：

Zullo L， Castanet E， Maaradji Z， Ghigna MR裸舞 抖音， Bonhomme B， Alamé M， Besse B， Cousin S， Aldea M. Disease Course and Treatment Outcomes in Patients With De Novo Small-Cell Lung Cancer and Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertion: Two Case Reports. JCO Precis Oncol. 2024 Jul;8:e2400257. doi: 10.1200/PO.24.00257. PMID: 39088768.